关键词：贲门失弛缓症 病因 病理
　　贲门失弛缓症是一种食管运动障碍性疾病，以食管缺乏蠕动和食管下括约肌（LES）松弛不良为特征。临床上贲门失弛缓症表现为液体和固体食物的吞咽困难，体重减轻，餐后反食，夜间呛咳以及胸骨后不适或疼痛。以上临床症状加上食管吞钡检查发现食管-胃连接处典型的鸟嘴样狭窄、食管扩张以及食管下括约肌压力测定显示LES压力升高，吞咽引起的反射性LES松弛消失，贲门失弛缓症可以确诊。目前治疗有药物、气囊扩张、手术及肉毒杆菌毒素（BT）局部注射等。现就本病的病因、病理及发病机制作一综述。
　　一、病因和发病机制
　　贲门失弛缓症的病因还不十分清楚，可能与遗传、自身免疫、感染或（和）环境因素有关。由于本病可发生于婴幼儿、少年儿童、兄弟姊妹、父母与子女之间,并且可与家族性自主神经功能异常、家族性糖皮质激素不足、Rozycki综合征、淀粉样变性、遗传性小脑共济失调、下颌面骨发育不全等遗传性疾病共存，本病可能为常染色体隐性遗传。O′Brien和Smart［1］报道在1个父母健康的家庭，7个子女中有5人患食管运动障碍性疾病，其中4人食管吞钡表现为贲门失弛缓症。但是Mayberry等调查了100多名患者的亲属,并未发现在有遗传性疾病的家族中，贲门失弛缓症的患病率高，因而人们怀疑本病另有原因。其中病毒感染倍受关注。有人发现在脊髓灰质炎后遗症中，如果延髓受累，33%的患者可出现严重吞咽困难［2］。Robertson等［3］用补体结合试验检测58例患者血清，14例中发现水痘-带状疱疹病毒而对照组均未发现，并用原位聚合酶链反应（PCR）检测9例贲门失弛缓症患者的标本，3例标本中水痘-疱疹病毒阳性，人们有理由相信病毒可能是其病因。儿童中水痘感染相当常见，但是贲门失弛缓症的患病率相当低。由于HLA基因复合体的特异等位基因与某些自身免疫性疾病形成以及基因遗传性疾病有关，又有人［4］提出免疫-基因机制。 annes［4］发现同患本病的父女具有相同的HLA表型。Wong等报道贲门失弛缓患者HLAⅡ型DQwⅠ表达明显增高。Verne等［5］在贲门失弛缓症患者贲门及回肠均检测到抗神经元抗体。Tottrup等检测了9例原发性贲门失弛缓症的下食管标本，发现平滑肌细胞间质存在嗜酸性细胞阳离子蛋白(ECP)，它是由嗜酸细胞脱颗粒产生的一种毒性蛋白,而正常对照组则未发现。ECP具有高细胞毒性和神经毒性，因此他们认为贲门部位的肌间神经细胞的丧失是ECP毒性作用所致。免疫性疾病多表现为全身性，为什么大多数患者只出现食管症状，而其他神经肌肉正常，有待进一步研究。本病也存在地域差异，Mayberry研究了英国各地区儿童的流行病学，发现Eire地区明显高于其他地区。Sonnenberg等［6］发现在美国南部是高发区，而北美五大湖周围的大部分地区以及临近太平洋地区贲门失弛缓症的患发病率较低，且无种族和性别差异。环境是贲门失弛缓症的诱因还是存在某种直接致病因素，还需进一步研究。
　　贲门失弛缓症的发病机制有神经源性、肌源性和先天性学说［7］。先天性学说认为本病是由常染色体隐性遗传［4］,但至今未发现引起本病的缺陷或突变基因。肌源性学说认为贲门失弛缓症LES压力升高是由LES本身病变引起。食管梗阻动物模型似乎支持本学说。此模型是应用机械方法限制贲门松弛,从而引起食管扩张、扭曲变形,其临床表现与人类贲门失弛缓症相似。Schulze-Delrieu等［8］用Gortex带系在负鼠食管腹段导致食管胸段的扭曲、扩张和食物淤积。食管下括约肌压力升高10 mm Hg（1 kPa=7.5 mm Hg），食管原发性蠕动发生率从94.3%下降到70.2%，并出现非周期性、游走性、重复高压性收缩。体外张力测定，在贲门口上4～6 cm处总活动张力增加1倍。电刺激食管肌条产生高幅收缩，但单位肌肉产生的肌力相同。光镜下，内环层平滑肌细胞大小增加，细胞外间隙变窄，但未见神经改变。目前人们广泛接受的是神经源性学说。
　　神经源性学说认为贲门失弛缓症不是LES本身的病变，而是支配LES的肌间神经丛中松弛LES的神经减少或缺乏引起［7，9-11］。食管的正常运动和LES的正常舒缩功能受中枢迷走神经、颈、胸交感神经和食管壁内的肌间神经丛共同精细调节。食管近端包括上食管括约肌（UES）受迷走中枢直接控制，食管远端（包括LES）主要由壁内神经环路支配［12］。壁内神经系统有两种重要神经元，一种为胆碱能神经元，释放乙酰胆碱通过平滑肌膜上的毒蕈碱受体2（M2）兴奋环行和纵行平滑肌引起收缩，另一种是抑制环行肌层的非肾上腺能非胆碱能（NANC）神经元。NANC神经元由氮能和肽能神经元构成。氮能神经释放的一氧化氮（NO）［13］和肽能神经释放的血管活性肠肽（VIP）［13］和降钙素相关肽（CGRP）［14］等多肽调节LES的松弛［13］。肽能神经中以VIP分布广泛［13］。90年代以来，多数研究表明，LES的松弛主要是依靠氮能神经释放的NO［15］来调节。NO是由细胞内左旋精氨酸在一氧化氮合酶（NOS）作用下释放出来，通过扩散方式进入LES平滑肌细胞内，活跃可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），使细胞内cGMP增加，再活跃cGMP依赖性蛋白激酶（CG-PK），引起LES平滑肌松弛。近年的研究还发现神经纤维与平滑肌之间有一种间质细胞，其胞浆内有NOS，氮能神经元释放NO作用于间质细胞，使之合成NO，从而放大了NO向LES的信号传递。LES本身也存在神经型一氧化氮合酶（nNOS），也能释放NO直接松弛LES。1996年Brookes等［16］对豚鼠食管肌间神经丛细胞进行研究发现，在食管体抑制性神经元胞体中86%含NOS，在LES局部松弛性神经元胞体中53%NOS阳性。而胆碱能神经元在食管体为20%，在LES占47%。说明支配食管运动的神经元以抑制性神经元为主，并且在抑制性神经元中以氮能神经元占优势。也有研究证实LES的肌间神经丛的抑制性神经元细胞中同时存在NO和VIP［13］。现已证实，吞咽后出现的LES松弛反射是由局部释放的NO来完成［15］。抑制NO或阻断VIP均可引起LES压力升高，说明抑制性神经元在调节LES的松弛中十分重要。贲门失弛缓症由于调节LES的抑制性神经、尤其是含NOS的神经元受损，导致抑制性神经递质VIP、NO减少，从而引起调节LES的兴奋性和抑制性神经失衡，终引起LES压力增高而出现一系列的临床表现。
　　贲门失弛缓症“去神经模型”也是神经源学说的较好证明。此模型是应用神经毒剂或阳离子去垢剂破坏肌间神经和部分肌肉，由于肌肉再生力比神经强，肌肉再生恢复，神经几乎是长期性损伤，从而导致肌间神经丛受损而出现贲门失弛缓症的动物模型。Snipes等［17］应用阳离子去垢剂氯苄烷铵(BAC)环行多点注射于负鼠食管下括约肌，10天后测压，LES静息压力增加，很大压力增加2倍，免疫组化检测LES肌间神经元缺乏。Gaumnitz等［18］用BAC制成负鼠贲门失弛缓症模型，8个月后测LES的压力从（17.0±3.0）mm hg升高到（38.7±12.0）mm Hg，食管体收缩幅度从（27.4±12.0）mm Hg下降到（4.2±3.0）mm hg。体外食管肌条用卡巴胆碱和硝普钠处理，实验组和对照组收缩与舒张反应相似。加入河豚毒或阿托品两组肌条收缩反应明显减低。由于NO系统改变, bAC处理组对L-精氨酸和L-NNA缺乏反应。组织学检查显示肌间神经原丧失，胆碱能神经纤维增加。本实验表明NO抑制性肌间神经元的丧失，明显减少LES松弛，组织学及药理学证实胆碱能神经增生进入LES，使无肌间神经支配的LES静息压升高。
　　二、病理变化
　　人们已注意到贲门失弛缓症在LES、食管体、迷走神经以及吞咽中枢均可出现神经病理改变。少数患者迷走神经轴浆肿胀、髓鞘变形，迷走运动背核细胞数量减少［9］，但主要病理改变在食管肌间神经丛。Goldblum等［10］研究了42例患者的食管标本，组织学检查一致发现全食管肌间神经丛中神经节细胞数量明显减少，20例标本神经节细胞消失。在15例标本中残存的神经节细胞弥散分布在食管的中远段的环行肌与纵行肌之间。肌间神经周围有淋巴细胞和嗜酸性细胞浸润，偶见浆细胞和巨噬细胞，神经细胞的多寡与炎症的严重程度无明显关系。在所有标本中均有肌间神经丛纤维化，甚至在部分标本中，肌间神经丛完全被结缔组织代替。有人发现肌间神经丛神经节细胞的多少与病程长短有关，病程少于10年，半数患者食管标本存在神经节细胞，病程大于10年者，神经节细胞很难见到［9］。
　　在LES，明显的变化是肌层的肥厚。Miller等［19］用腔内超声检查29例贲门失弛缓症患者和19例正常人的LES，发现贲门失弛缓症患者环行肌层、纵行肌层以及食管全层均明显增厚。Goldblum等检查的42例贲门失弛缓症的食管标本，LES以环行肌层增厚明显，14%的标本如同平滑肌瘤样增生。有些标本显示肌细胞退行性改变，69%的标本有肌纤维局灶性纤维化。2/3的标本有食管炎和黏膜下腺体萎缩。电镜下可见细胞间连接减少。
　　近年的研究表明，贲门失弛缓症患者的主要病理变化是LES肌间神经丛抑制性神经元的减少。早在60年代Adams等注意到贲门失弛缓症患者食管胆碱能神经胞体和神经纤维减少。随着对食管生理的深入研究，人们认识到调节LES松弛的主要神经递质是肠血管活性多肽（VIP）和一氧化氮（NO）。70年代以后，大量的研究证实贲门失弛缓症患者的LES病理改变主要是缺乏VIP［9，11］和NOS［10］神经胞体和纤维。Wattchow和Coast［9］用免疫组织化学方法研究12例贲门失弛缓症患者LES标本的肽能神经分布并与正常食管标本对照发现，贲门失弛缓症患者LES含VIP神经纤维明显减少，10例标本对VIP抗血清反应的神经元几乎完全消失。Mearin等［7］对8例贲门失弛缓症和6例非贲门失弛缓症的LES标本进行对比研究发现，在非贲门失弛缓症标本，LES肌间神经丛神经细胞质和神经纤维中有较多的NOS颗粒，而贲门失弛缓症LES中缺乏NOS阳性神经元和神经纤维。
　　除LES抑制性神经受损外，LES受体也有改变。Sigala等［11］研究发现贲门失弛缓症除缺乏抑制性神经递质外，平滑肌VIP受体功能缺陷（对VIP反应性降低）和多巴胺受体-2（DA-2）选择性受损（DA-1介导LES的收缩，DA-2介导LES的松弛）。有人也注意到α和β受体的明显失衡（β受体相对增加）和对胆碱能药物的敏感性增加。
　　贲门失弛缓症的病因及发病机制还不十分清楚，在基因基础上，由于某种原因如感染诱发自身免疫，导致神经损伤可能性较大，但需进一步找出异常基因。细胞水平的病理变化比较明确，受体及其功能异常是原发改变、还是继发于神经受损以及其在本病的发病中起多大作用，需进一步阐明。